重慶醫藥工業研究院公司被舉報： 生產、注冊工藝不一致頻現 部分系歷史遺留問題
21世紀經濟報道 朱萍，武瑛港 北京報道
實際生產工藝和注冊生產工藝不符的原因主要有兩個：第一是為了降低成本;第二是歷史遺留問題，之前注冊生產工藝存在很多虛假數據，根據這些數據生產不出合格產品。
近日，有自稱復星醫藥(29.420, 0.31, 1.06%)子公司重慶醫藥工業研究院有限責任公司的員工，通過重慶市食品藥品監管局網站，舉報公司編造生產記錄、檢驗記錄，騙取藥品GMP證書等情況。該事件一出，國家藥監局迅速派出督查組，復星醫藥也緊急發布澄清公告。
舉報中涉及的藥企生產工藝與注冊工藝不符問題，此前已有多個舉報案例，食藥監部門也進行過處罰。對此鼎臣醫藥咨詢創始人史立臣對21世紀經濟報道記者指出：“實際生產工藝和注冊生產工藝不符的原因主要有兩個：第一是為了降低成本，偷工減料;第二是歷史遺留問題，之前注冊生產工藝存在很多虛假數據，根據這些數據生產不出合格產品，所以很多藥企生產時只能修改工藝。”
中國藥科大學國家藥物政策與醫藥產業經濟研究中心研究員柳鵬程對21世紀經濟報道記者表示，調整生產工藝需要到相關部門備案，但是由于備案時間過長、過程復雜，而且很少有人檢查實際生產工藝，所以很多企業就選擇不備案。
重慶食藥監局開展徹查
8月24日，重慶市食藥監局公開信箱收到“重慶醫藥工業研究院制藥公司嚴重違反藥品管理法”的投訴信，該信件自稱是重慶醫藥工業研究院有限責任公司(下稱重慶醫工院)員工，舉報了該院制藥公司多項違規操作。
具體包括：存在“幾乎所有生產工藝都沒有根據批準的工藝生產”、“領導帶領員工大量編造生產記錄、檢驗記錄”、“欺騙上級藥品監督管理部門，騙取藥品GMP證書”等行為。
針對網絡舉報，國家藥品監督管理局已責成重慶市食品藥品監督管理局開展徹查。
重慶醫工院成立于1950年，是當時西南地區唯一的主要從事化學藥物研究開發的專業研究開發的事業單位。2001年，作為重慶市首批科研院所轉制的單位，由上海復星醫藥產業發展有限公司與重慶醫藥(集團)股份有限公司合資組建成立重慶醫藥工業研究院有限責任公司。
對此，8月30日深夜復星醫藥在發布公告對舉報內容進行核實：2016 年5月16日至19日，美國FDA針對重慶醫工院南岸區涂山路工廠QC實驗室原料藥進行檢查，發現其實驗室數據規范性不足，復星醫藥在2017年3月份收到FDA出具的警告信;2017 年 11 月，FDA 針對重慶醫工院(長壽區新場地)的質量體系進行批準前檢查，對原料藥阿立哌唑提出一條 483 缺陷，該缺陷主要針對阿立哌唑檢測時所產生的無效 OOS(偏差調查)不充分。
據相關人士表述，FDA檢查官在檢查中，若發現觀察項，會當場出具FDA483表，觀察項一般是較為嚴重的不合格項。483缺陷一般不公開，只有企業會收到，若FDA認為有必要，會在FDA官網公開部分內容。另外，根據美國的信息自由法案項，FDA要求公開483缺陷，企業要確保在15個工作日內進行書面回復，若未回復或者回復未被FDA認可，則FDA會對企業出具警告信。
對于重慶醫工院的實驗數據規范性不足，一位業內專業人士對21世紀經濟報道記者表示，美國FDA會檢查相關文件和生產記錄，確保企業擁有一套完整的質量保證和控制體系，生產出來的每一批產品質量都是穩定均一的，如果生產記錄有造假或者不規范，就有理由懷疑其他文件也可能存在造假，生產出來的產品可能與要求不相符，記錄造假很嚴重，是一個企業的誠信問題。
工藝不一致頻現
近年來，生產工藝和注冊工藝不一致的事件不在少數。
部分被收回GMP證書或者立案的藥企，會放棄相關產品生產，因為無法再進行正常生產或者按正常工藝成本超出太多。2017年7月普濟醫藥被查出其豬源纖維蛋白粘合劑實際生產工藝與產品注冊工藝不一致、生產工藝及批量變更未進行相關研究等問題，相關藥品GMP證書被收回，并立案調查。9月4日，普濟醫藥相關負責人向21世紀經濟報道記者表示，上述產品已經停產，至今未恢復生產，但具體原因該負責人并未透露。
根據我國《藥品生產質量管理規范》第一百四十二條顯示，當影響產品質量的主要因素，如原輔料、與藥品直接接觸的包裝材料、生產設備、生產環境(或廠房)、生產工藝、檢驗方法等發生變更時，應當進行確認或驗證，必要時還應當經藥品監督管理部門批準，并且變更涉及的重要文件應當長期保存。
史立臣向21世紀經濟報道記者指出，對于工藝變更，除少數惡意變更，比如有藥企以廉價劣質輔料替代高價輔料，大多數則是變更之后的生產工藝往往都是向著提升藥品質量、提高產量、降低成本等方向發展，這是歷史遺留問題。
“之前注冊生產工藝存在太多虛假數據，根據這些數據生產不出合格的產品，所以很多藥企生產時只能修改工藝。根據法律，沒有按照注冊的生產工藝生產出來的藥都是假藥，實際生產工藝變動任何一個數據都不行。”史立臣指出。
一位藥企研發總監向21世紀經濟報道記者指出，在鄭筱萸時代，很多藥企拿著買來的資料完成藥品注冊后，在進入生產階段后按照“注冊工藝”根本沒法生產出合格藥品，為了能生產出合格藥品，藥企開始探索生產工藝變更，這必將與注冊工藝相左。另外，為了工藝的保密，藥企會作出虛假工藝陳述，或者故意提交不完整的、參數模糊的注冊工藝。
柳鵬程坦言，實際生產工藝和注冊工藝不符的確是行業普遍現象，部分原因是工藝審批前為單批生產，審批后為大規模生產，進而需要調整生產工藝。“調整生產工藝需要到相關部門備案，但是由于備案時間過長、過程復雜，而且很少有人檢查實際生產工藝，所以很多企業就選擇不備案。”
自我核查能否解決問題?
為了解決生產工藝與注冊工藝不同的問題，我國也曾經出臺過關于生產工藝核查文件，原食藥監總局在2016年8月11日發布《關于開展藥品生產工藝核對工作的公告(征求意見稿)》(下稱《意見稿》)指出：藥品生產企業必須嚴格按照食品藥品監管部門批準的生產工藝組織生產，改變已批準的生產工藝，必須經過充分的研究和驗證，并按照《藥品注冊管理辦法》的有關規定提交藥品注冊補充申請。
《意見稿》還對生產工藝變更做出具體要求：經研究驗證，生產工藝變化對藥品質量不產生影響的，藥品生產企業應提出補充申請，國家食藥監總局依據《藥品注冊管理辦法》作出審批決定;經研究驗證，生產工藝變化對藥品質量產生影響的，企業應立即停產，按照《藥品注冊管理辦法》提出“改變影響藥品質量的生產工藝”補充申請，補充申請獲批后藥品生產企業方可繼續生產。
但《意見稿》發布之后工藝核查遲遲沒有展開，柳鵬程對21世紀經濟報道記者表示：“因為有太多企業生產工藝和注冊工藝不一致，而且核查時間太短，《意見稿》也存在很多實施性的問題，所以很難開展和完成。”
據了解，原食藥監總局在2017年8月29日發布《已上市化學藥品生產工藝變更研究技術指導原則》，《指導原則》主要用于指導藥品批準文號持有人開展已上市化學藥品的生產工藝變更研究。《指導原則》在2008年版變更指導原則的基礎上，對生產工藝變更部分進行了細化，主要闡述生產工藝變更時應進行的相關研究驗證工作。
對此史立臣表示，讓企業自我核查的文件有很多，但幾乎效果都不好，因為很多企業的注冊工藝數據都存在問題，自我核查后會暴露它之前的不良行為。“解決這個問題最好的辦法就是一致性評價，不管之前的注冊工藝數據問題，只要企業的藥品能夠通過一致性評價，和原研藥一致，相關部門就認可這個藥品。”
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